Sidebar

22
Πεμ, Φεβ

Γενετική
Typography

Καρκίνος

Ο καρκίνος προκαλείται από διαταραχές των γονιδίων, που φυσιολογικά ελέγχουν την διαίρεση και το θάνατο των κυττάρων και επηρεάζει τους ανθρώπους ανεξαρτήτως εθνικότητας και ηλικιακής ομάδας. Έχουν προταθεί 6 θεμελιώδη χαρακτηριστικά για την ανάπτυξη του καρκίνου.

 

 

Σύνδρομο ΜΕΝ2

Το σύνδρομο της πολλαπλής ενδοκρινούς νεοπλασίας τύπου 2 (Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 – MEN2) αποτελεί μια κληρονομική γενετική πάθηση και ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα της  βιολογίας του καρκίνου.

Το ΜΕΝ2 περιλαμβάνει τις υποκατηγορίες ΜΕΝ2Α (πλέον ευδιάκριτο και επιθετικό) και ΜΕΝ2Β καθώς και το οικογενές μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (FMTC). Το σύνδρομο ΜΕΝ2Α (75% των περιπτώσεων MEN2) εκδηλώνεται με την εμφάνιση μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς (FMTC), φαιοχρωμοκυττώματος και πολυαδενικών παραθυρεοειδών όγκων. Συμπεριλαμβάνονται επίσης και οι σπάνιες περιπτώσεις δερματικής λειχηνώδους αμυλοείδωσης (cutaneous lichen amyloidosis) και νόσου του Hirschsprung. Αντίστοιχα, το σύνδρομο ΜΕΝ2Β εκδηλώνεται με FΜΤC και φαιοχρωμοκύττωμα αλλά όχι υπερπαραθυρεοειδισμό.

Τι προκαλεί το ΜΕΝ2;

Η γενετική βάση σε ποσοστό 99% των περιπτώσεων είναι κληρονομικά μεταβιβάσιμες μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο RET, που κωδικοποιεί τον διαμεμβρανικό υποδοχέα της κινάσης τυροσίνης. Οι μεταλλάξεις αυτές προκαλούν αλλαγή ενός μόνο αμινοξέος της πρωτεΐνης. Η σύνδεση του μεταλλαγμένου RET με την εκδήλωση του συνδρόμου ΜΕΝ2 είναι αποκλειστική καθόσον δεν έχουν ποτέ εντοπισθεί μεταλλάξεις στο RET που να μη σχετίζονται με ΜΕΝ2.

Πόσο συχνό ειναι το ΜΕΝ2;

Εκτιμάται ότι 1 στους 30.000 ανθρώπους πάσχει από το σύνδρομο ΜΕΝ2. Πολλοί που έχουν διαγνωσθεί με τον υπότυπο ΜΕΝ2Β δεν έχουν προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό και έχουν μια πρωτοεμφανιζόμενη (denovo) μετάλλαξη στο ογκογονίδιο RET.

Πως γίνεται η διάγνωση του ΜΕΝ2;2,3,4

  • Το FMTC (οικογενές μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς) ενοχοποιείται σε οικογένειες με δύο ή περισσότερες περιπτώσεις μυελοειδούς καρκίνου και καθόλου προβληματικά ευρήματα παραθυρεοειδούς ή επινεφριδίων.
  • Ο υπότυπος ΜΕΝ2Α ενοχοποιείται όταν βρίσκονται τουλάχιστον δύο από τους τρεις πιο συχνούς όγκους (μυελοειδές καρκίνωμα, φαιχρωμοκύττωμα, ή αδένωμα του παραθυρεοειδούς) σε ένα άτομο ή κοντινούς συγγενείς. Κοντινοί συγγενείς θεωρούνται γενικά οι γονείς, τα αδέλφια, και τα παιδιά. Το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς έχει βρεθεί σε παιδιά έως και 2 ετών αν και πιο συχνά αναπτύσσεται μεταξύ των ηλικιών 8 με 18 ετών.
  • Ο υπότυπος ΜΕΝ2Β υποπτεύεται σε παιδιά με νευρώματα της βλεννογόνου (εξογκώματα στην άκρη της γλώσσας)  και τυπικά χαρακτηριστικά προσώπου (χοντρά χείλη). Ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς μπορεί να εμφανιστεί πολύ νωρίς κατά την παιδική ηλικία.

Οι μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο RET μπορούν να βρεθούν μέσω ενός εξειδικευμένου γενετικού ελέγχου όπου μπορεί να αναγνωσθεί η αλληλουχία του γονιδίου και να ανιχνευθούν οι μεταλλάξεις που μπορούν να προκαλέσουν το σύνδρομο. Η εξέταση ενδείκνυται σε ανθρώπους με οικογενειακό ιστορικό FMTC, MEN2A και MEN2B και σε οποιονδήποτε με διάγνωση μυελοειδούς καρκίνου.

Μεταλλάξεις στο γονίδιο RET συναντώνται στο 95% των οικογενειών με ΜΕΝ2Α ή ΜΕΝ2Β, και σε ποσοστό μεγαλύτερο από 85% σε οικογένειες με FMTC.

Ποια είναι η θεραπεία μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς που έχει εξαπλωθεί στους λεμφαδένες;

Χειρουργική εκτομή των λεμφαδένων του αυχένα και του άνω θώρακα μπορεί να οδηγήσει σε θεραπεία σε 10% με 20% των περιπτώσεων. Τελευταίες έρευνες φαρμάκων που στοχεύουν το γονίδιο RET υπόσχονται τη θεραπεία μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς με διήθηση στους λεμφαδένες, το συκώτι, τον πνεύμονα κ.α.

Ένα από αυτά τα φάρμακα, το vandetanib, πρόσφατα εγκρίθηκε από τον οργανισμό τροφίμων και φαρμάκων (FDA) και είναι διαθέσιμο σαν επιλογή θεραπείας. Ένα δεύτερο φάρμακο σε φάση ΙΙΙ, το cabozantanib, πρόσφατα έδειξε θετικά αποτελέσματα και σύντομα θα αξιολογηθεί για την κυκλοφορία του στην αγορά, ενώ και άλλες πειραματικές θεραπείες είναι διαθέσιμες σε φάση εθελοντικών κλινικών δοκιμών.

Ποια είναι η επικινδυνότητα των φαιοχρωμοκυτωμάτων;

Ένα φαιοχρωμοκύττωμα που σχετίζεται με το σύνδρομο ΜΕΝ2 είναι σχεδόν πάντα ένας καλοήθης όγκος. Τέτοιου είδους όγκοι, παρόλα αυτά, συνήθως παράγουν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης και μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλή πίεση, καρδιακή αρρυθμία, τρέμουλο ή μυϊκούς σπασμούς ή/και καρδιακή ανακοπή. Αυτά τα συμπτώματα μπορούν να αντιμετωπιστούν με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή και πριν την χειρουργική αφαίρεση του όγκου.

Ποια είναι η τυπική αγωγή για έναν όγκο του παραθυρεοειδούς;

Αυξημένη παραγωγή ορμονών του παραθυρεοειδούς από έναν καλοήθη όγκο μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία (υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα), πέτρες στα νεφρά και οστεοπόρωση. Η χειρουργική αφαίρεση του όγκου συχνά οδηγεί στην ίαση.

Ποιες είναι οι επιλογές ελέγχου για ΜΕΝ2;

Λόγω της μεγάλης επικινδυνότητας και επιθετικότητας του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς, ο γενετικός έλεγχος του γονιδίου RET προτείνεται σε ομάδες παιδιών σε κίνδυνο για οποιοδήποτε υπότυπο του ΜΕΝ2. Αν βρεθεί μια παθογόνος μετάλλαξη, ο θυρεοειδής αδένας θα πρέπει να αφαιρεθεί χειρουργικά για την πρόληψη εμφάνισης καρκίνου. Η επέμβαση προτείνεται μέχρι την ηλικία των 3 σε παιδιά με φαινότυπο ΜΕΝ2Β και μέχρι την ηλικία των 6 σε παιδιά με ΜΕΝ2Α ή FMTC.

Στην περίπτωση παιδιών με οικογενειακό ιστορικό, που δεν έχουν ακόμη βιοχημικά ή κλινικά ευρήματα για FΜΤC, η ανίχνευση και ταυτοποίηση συγκεκριμένων μεταλλάξεων είναι καθοριστική για την επιλογή της βέλτιστης ηλικίας για προφυλακτική ολική θυρεοειδεκτομή (από 1 έως 10 ετών). Η μείωση του κινδύνου που επιτυγχάνεται με τον τρόπο αυτό είναι εξαιρετικά μεγάλη.

Θεοφιλόπουλος Διονύσιος, M.Res – Επιστημονικός Διευθυντής

BioGenomica – Κέντρο Γενετικών Αναλύσεων και Ερευνών Α.Ε., Τενέδου 2, 15235, Βριλήσσια, Αθήνα, Τηλ. 210 682 8200, Φαξ. 210 682 8202, Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.www.biogenomica.gr

Βιβλιογραφία

  1. Hanahansend D and Weinbergsend RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell144(5):646-674.
  2. Kouvaraki MA et al. RET proto-oncogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumorsThyroid. 2005; 15(6):531-44.
  3. Puñales MK et alRET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcomeJ Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(6):2644-9.
  4. Ceccherini I et al. DNA polymorphisms and conditions for SSCP analysis of the 20 exons of the ret proto-oncogeneOncogene. 1994; 9(10):3025-9.